Традиционно считается, что прогностически неблагоприятное течение заболевания гриппом определяется в группах риска, у которых иммунная система в силу разных причин не в состоянии справиться с вирусным агентом, что в итоге завершается либо развитием различных осложнений, либо летальным исходом.
Однако одной из причин смерти при гриппе является так называемый цитокиновый шторм, когда чрезмерный ответ иммунной системы на внедрившийся вирус фактически «расстреливает изнутри» организм человека. Почему возникает такая реакция, какие предпосылки необходимы для реализации цитокинового шторма при гриппе, – рассмотрим в статье.
Что такое цитокиновый шторм и почему он возникает?
Развитие цитокинового шторма связывают с чрезмерной воспалительной реакцией, обусловленной избыточной продукцией провоспалительных цитокинов, что приводит к массивному повреждению внутренних органов и тканей.
Когда иммунная система борется с патогенами, цитокины сигнализируют иммунным клеткам, таким как Т-клетки и макрофаги, перемещаться к месту инфекции. Кроме того, активация этих клеток стимулирует их к выработке большего количества цитокинов. Обычно этот цикл обратной связи управляется организмом. Однако в некоторых случаях реакция становится неконтролируемой, и в одном месте активируется слишком много иммунных клеток. Точная причина этого процесса не совсем понятна, но он может быть вызван чрезмерной реакцией, когда иммунная система сталкивается с новым и высокопатогенным захватчиком. Цитокиновые бури могут нанести значительный ущерб тканям и органам тела. Если, например, в легких происходит цитокиновый шторм, жидкости и иммунные клетки, такие как макрофаги, могут накапливаться и в конечном итоге блокировать дыхательные пути, что может привести к смерти.
Читайте также: Удар ниже пояса: как вирус гриппа влияет на почки
Причины возникновения цитокинового шторма до сих пор до конца не изучены. Определены лишь основные патогенетические механизмы развития этого феномена и этапы воспаления в респираторном тракте, когда происходит «разбалансировка» в работе защитных сил, что приводит к его формированию. Цитокиновый шторм редко наблюдается при сезонном, а также легких формах гриппа, а высокие уровни провоспалительных цитокинов коррелируют с тяжестью заболевания.
Основные этапы воспалительного процесса и патогенетические механизмы формирования цитокинового шторма
Первыми, кто сталкивается с вирусным агрессором и запускает каскад воспалительных реакций, являются эпителиоциты дыхательных путей и альвеолярные макрофаги, которые являются основными мишенями для вирусной агрессии. Первоначальной реакцией организма на внедрение вируса является острое воспаление, которое проявляется усилением кровотока, что позволяет содержащимся в крови лейкоцитам достигать зоны вирусного повреждения, а также повышением локальной температуры и появлением боли.
Кроме того, при остром воспалении происходит активация выработки провоспалительных цитокинов, хемокинов, что позволяет вовлечь в воспалительный ответ клетки иммунной системы, которые мигрируют из крови в область воспаления и, в свою очередь, также выделяют цитокины, усиливая воспалительную реакцию. Следом за этим происходит массивная инфильтрация иммуноцитами зоны воспаления и тканевое повреждение. Одновременно с альтерацией запускаются регенераторные процессы, направленные на устранение повреждения и способствующие восстановлению функционального состояния поврежденной зоны.
Читайте также: Гриппозная пневмония у взрослых: какой должна быть стратегия защиты легких
При тяжелом воспалении, обуславливающем цитокиновый шторм, наблюдаются более серьезные патологические изменения, такие как диффузное повреждение альвеол, экссудация фибрина и образование в них гиалиновых мембран. Это сопровождается тяжелым повреждением капилляров, формированием иммунопатологического процесса, что приводит к органной дисфункции. Появление провоспалительных цитокинов в кровотоке вызывает системный цитокиновый шторм, что приводит к полиорганной дисфункции.
При цитокиновом шторме происходит значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерфероны, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины и многие другие медиаторы. Как свидетельствуют экспериментальные данные, избыточная продукция интерферонов на ранних стадиях вирусной инфекции может приводить к необратимому повреждению легочной ткани. Фактор некроза опухоли-альфа считается ключевым цитокином в формировании цитокинового шторма и является причиной увеличения степени тяжести течения гриппозной инфекции. Интерлейкин-1, который экспрессируется на ранних стадиях инфекционного заболевания, считается ответственным за развитие острой иммунопатологии и неблагоприятный исход гриппозной инфекции. При цитокиновом шторме также оказываются повышенными уровни интерлейкина-8, хемоаттрактантного белка моноцитов (MCP), происходит нарастание уровней интерферон-индуцированного белка-10, воспалительного белка макрофагов (MIP)-1 и монокинов, индуцированных интерфероном-гамма, что также считается предиктором неблагоприятного исхода.
Ответственность за формирование иммунной дизрегуляции и летальное повреждение легочной ткани несут CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты. При тяжелом поражении респираторного тракта на фоне гриппа возникает ранняя секреция цитокинов Th1 и Th17 регуляторными лимфоцитами. Именно регуляторные CD4+ Т-клетки являются ключевыми менеджерами в контроле степени клеточного иммунного ответа на вирусные инфекции.
Читайте также: Грипп у беременных: двойная ответственность за здоровье матери и будущего ребенка
Таким образом, неконтролируемый иммунный ответ на вторжение вирусного агента становится причиной чрезмерного нарастания уровней провоспалительных цитокинов, что приводит к развитию при гриппе тяжелых органных повреждений и летальному исходу.
Цитокиновый шторм – это системное проявление здоровой и сильной иммунной системы, вызывающее высвобождение более 150 известных медиаторов воспаления (цитокинов, свободных радикалов кислорода и факторов свертывания крови). На этапе развития тяжелого течения гриппа, опосредованного цитокиновой реакцией, вирусная нагрузка уже не имеет определяющего значения.
Однако на ранних этапах активная внутриклеточная вирусная репликация играет ключевую роль. Своевременное назначение пациенту этиотропной противовирусной терапии приводит к подавлению ферментов размножения вируса гриппа, что позволяет снизить число инфицированных, а значит вовлеченных в воспалительный ответ клеток, тем самым уменьшив выраженность первичной реакции на вирусный агент. Таким свойством обладают прямые противовирусные препараты в составе которых активное (действующее) вещество – жидкий экстракт протефлазид, который прямо блокирует ключевые ферменты вируса гриппа – РНК-полимеразы и нейраминидазу. Это позволяет уменшить число вирусных копий и количество зараженных ими клеток, а также распространение вируса гриппа по респираторному тракту. Поэтому ранняя диагностика, также как и адекватное этиотропное лечение заболевания гриппом является крайне важным для предотвращения развития цитокинового шторма у этой категории пациентов.
При развитии цитокинового шторма пациенту требуется лечение в условиях отделения интенсивной терапии с применением таких препаратов, как OX40 IG, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, кортикостероидов, гемфиброзила, поглотителей свободных радикалов, блокаторов TNF-альфа и других.
Анатолий Чумак доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины, врач-иммунолог