Человеческий генетический механизм, захваченный SARS-CoV-2 для распространения, также делает его уязвимым для нового класса кандидатов в лекарства
Команда исследователей из университета Нью-Йорка доказала, что для размножения коронавируса в инфицированных клетках человека необходимы химические изменения, вырабатываемые человеческим белком METTL3 в РНК. Другие человеческие белки, участвующие в распознавании модифицированной РНК – YTHDF1 и YTHDF3 – также важны для этого процесса, пишет sciencedaily. Впервые было показано, что молекулярный ингибитор для METTL3, названный STM2457, сильно снизил репликацию как SARS-CoV-2, так и менее тяжелого сезонного коронавируса HCoV-OC43, вызывающего простуду.
Это открытие дополняет картину понимания регуляции генов. Давно установлено, что последовательности некоторых молекулярных букв в ДНК-коде копируются в молекулы матричной РНК (мРНК), которые доносят информацию до механизмов, определяющих выработку белков. Лишь недавно стала очевидной важность химических модификаций мРНК для контроля выработки белка. В некоторых случаях этот процесс контролируется присоединением метиловой группы к РНК-цепочке, которая отключает эту генетическую информацию.
Важно отметить, что коронавирусы, которые реплицируются в клетках человека, кодируют полный набор своих геномов в РНК-цепочках, что поднимает вопрос, могут ли ферменты модификации РНК человека, включая те, которые присоединяют метиловые группы, влиять на выработку вирусных белков, позволяющих им размножаться.
Читайте еще: Защитить и нейтрализовать или, как иммунитет борется с вирусами ОРВИ
В этом исследовании, команда ученых впервые показала, что репродукция SARS-CoV-2 и HCoV-OC43 требует действия не только человеческого фермента, который выставляет метилирование м6А на РНК, METTL3, но и человеческих белков, присоединяющихся к этому необычному построению метилированой РНК, YTHDF1 и YTHDF3. Исследователи также обнаружили, что геномы РНК обоих изучаемых коронавирусов содержали эту модификацию м6А.
Далее исследователи запустили медицинскую химическую программу для разработки соединения, которое лучше всего подавляет действие METTL3. Они сравнили эффект ингибитора STM2457 и неактивного контрольного компонента STM2120 на культурах клеток легких человека, инфицированных сезонным коронавирусом или SARS-CoV-2. Далее с помощью технологии визуализации, они отследили вирусную инфекцию в тысячах клетках, обработанных различными дозами STM2457.
В результате, самая высокая доза STM2457 сократила количество клеток, инфицированных HCoV-OC43, на 80%. И та же доза STM2457 снизила репродукцию SARS-CoV-2 на 90%.
В дальнейшем ученые планируют изучить, как модификация м6А влияет на вирус и выражение гена хозяина в клетках, инфицированных пандемическим или сезонным коронавирусом. А также может ли STM2457 помешать репликации коронавируса и предотвратить тяжелые последствия болезни у животных.