Известно, что вирусы, вызывающие заболевания у человека, кодируют одну или несколько протеаз. Этот фермент играет важную роль в жизненном цикле патогена.
Протеазы являются идеальными с точки зрения воздействия на вирусы – осуществляя расщепление вирусного полипротеина, они делают возможным процесс внутриклеточной репликации. Препараты, действие которых основано на блокировании вирусных протеаз, не новы: сегодня они успешно применяются в лечении ВИЧ и вирусного гепатита С.
Читайте также: Противовирусные препараты нужно назначать в первые часы инфицирования SARS-CoV-2 – глава Союза потребителей медицинской продукции
В условиях сохраняющейся пандемии COVID-19 поиск мишеней у коронавируса для эффективного медикаментозного воздействия является одной из главных целей в борьбе с этой глобальной проблемой. Одной из таких стратегически важных мишеней является вирус-специфический фермент 3C-подобная протеаза (3CLpro) SARS-CoV-2 из-за ее роли в его внутриклеточной репликации.
Что это за фермент и почему именно он выбран в качестве медикаментозной мишени – рассмотрим в статье.
Строение коронавируса и значение 3CL протеазы
Коронавирус состоит из оболочечного белкового капсида и содержит геном в виде одноцепочечной РНК с позитивной цепью. Проникновение коронавируса в клетку осуществляется путем связывания собственного трансмембранного триммерного гликопротеина (S) с клеточным рецептором – ангиотензинпревращающим ферментом-2 (ACE2). При входе в восприимчивую клетку по механизму рецептор-опосредованного эндоцитоза подкисление эндосомы способствует конформационным изменениям в S-белке, что приводит к слиянию вирусной оболочки и мембраны эндосомы с последующим высвобождением вирусной РНК в цитоплазму.
Читайте также: Иногда он возвращается: никто не застрахован от повторного COVID-19
В процессе внутриклеточной репликации происходит образование нового вирусного полипротеина, который расщепляется в 15 участках на 16 различных функциональных белков (неструктурные белки, NSP1-16) с помощью двух вирус-специфических протеаз:
- папаинподобной протеазы (PLpro)
- химотрипсинподобной (3LC) протеазы (3CLpro), или С30 эндопептидазы, которая является главной протеазой коронавируса, так как отвечает за расщепление 11 участков полипротеина.
Таким образом, функциональная активность этих вирусных протеаз важна для репликации вируса внутри инфицированной клетки, и поэтому они представляют потенциальные противовирусные мишени.
Читайте также: Ковид изменил аудиторию: сейчас он крайне опасен для детей
Одной из особенностей вирус-специфической 3CLpro является то, что она не обладает гомологией с какой-либо человеческой протеазой, поэтому лекарственные молекулы, которые специфически связываются с этим вирусным ферментом и ингибируют его, могут считаться не только эффективными, но и безопасными терапевтическими агентами. При этом ожидаемыми лечебными эффектами являются быстрое снижение вирусной нагрузки и связанного с ним воспалительного ответа у инфицированных пациентов.
Влияние на активность вирус-специфической 3CL протеазы
Способность природных соединений (флавоноидов) оказывать влияние на различные вирус-специфические ферменты было доказано давно. Проведенные исследования подтвердили, что флавоноиды способны ингибировать ключевые для внутриклеточной репликации вирусные молекулы, такие как ДНК- и РНК-полимеразы, обратную транскриптазу и тимидинкиназу. Кроме того, в исследованиях in vitro с использованием метода молекулярного докинга продемонстрировано ингибирование флавоноидами – аментофлавоном, апигенином, лютеолином и кверцетином – активности вирус-специфической 3CLpro коронавирусов.
Это послужило основанием для проведения международных доклинических испытаний противовирусного препарата на основе флавоноидов с активным (действующим) веществом – жидким экстрактом протефлазид на базе ведущих исследовательских центров Европы и США. Действующее вещество протефлазид хорошо известно своим прямым ингибирующим влиянием на вирус-специфические ферменты: ДНК- и РНК-полимеразы, нейраминидазу, тимидинкиназу и обратную транскриптазу, что обусловливало его клиническую эффективность в лечении инфекционных заболеваний, вызванных вирусами, содержащими вышеперечисленные ферменты.
Читайте также: Особенности гипервоспалительной реакции при COVID-19
Сегодня этот перечень вирус-специфических молекул пополнился еще одним наименованием: 3СL-протеазой – ключевым ферментом для пандемического коронавируса SARS-CoV-2. Это подтверждает прямое влияние активного (действующего) вещества – жидкого экстракта протефлазид на возбудителя COVID-19 и делает его перспективным в борьбе с различными штаммами коронавируса. Указом МОЗ Украины от 6 августа 2021 г. № 1680 утверждено внесение изменений в инструкцию по медицинскому применению украинского препарата.
Теперь инструкция содержит научную информацию о способности действующего вещества специфически влиять на вирус SARS-CoV-2 и механизмы прямого противовирусного воздействия на этот вирус. Среди противовирусных препаратов для детей на основе флавоноидов содержащих активное (действующее) вещество – жидкий экстракт протефлазид, это сироп Флавовир (изменения внесенные в Инструкцию по медицинскому применению указом МОЗ Украины №1922 от 10.09.2021).
Таким образом, поиск вирусных мишеней, аналогов которым нет в человеческом организме, открывает новые возможности в борьбе с серьезными угрозами для всего человечества и сегодня является приоритетной задачей систем здравоохранения всех стран. И, ответ на этот вопрос дает сама природа, породившая коронавирус и создавшая противоядие к нему в виде природных соединений – флавоноидов. Будем надеяться, что ахиллесова пята коронавируса наконец найдена, и скоро человечеству удастся обуздать пандемию COVID-19.