Що таке 3CL протеаза і чому її блокування відіграє ключову роль у боротьбі з COVID-19?

Відомо, що віруси, які викликають захворювання у людини, кодують одну або декілька протеаз. Ці ферменти відіграють важливу роль в життєвому циклі патогену.

Протеази є ідеальними з точки зору впливу на віруси – здійснюючи розщеплення вірусного поліпротеїну, вони роблять можливим процес їх внутрішньоклітинної реплікації. Препарати, дія яких основана на блокуванні вірусних протеаз, не нові: сьогодні вони успішно застосовуються в лікуванні ВІЛ та вірусного гепатиту С.

Читайте також: Особливості гіперзапальної реакції при COVID-19

В умовах збереження пандемії COVID-19 пошук мішеней у коронавірусу для ефективного медикаментозного впливу є однією з головних цілей в боротьбі з цією глобальною проблемою. Однією з таких стратегічно важливих мішеней є вірус-специфічний фермент 3C-подібна протеаза (3CL pro) SARS-CoV-2 через її роль в його внутрішньоклітинній реплікації.

Що це за фермент і чому саме він обраний в якості медикаментозної мішені – розглянемо в статті.

Будова коронавірусу та значення 3CL протеази 

Коронавірус складається з оболонкового білкового капсиду і містить геном у вигляді одноланцюгової РНК з позитивним ланцюгом. Проникнення коронавірусу в клітину здійснюється шляхом зв’язування власного трансмембранного тримерного глікопротеїну (S) з клітинним рецептором – ангіотензинперетворюючим ферментом-2 (ACE2). При вході в сприйнятливу клітину за механізмом рецептор-опосередкованого ендоцитозу підкислення ендосоми сприяє конформаційним змінам в S-білку, що призводить до злиття вірусної оболонки і мембрани ендосоми з подальшим вивільненням вірусної РНК в цитоплазму.

Читайте також: Іноді він повертається: ніхто не застрахований від повторного COVID-19

В процесі внутрішньоклітинної реплікації відбувається утворення нового вірусного поліпротеїну, який розщеплюється в 15 ділянках на 16 різних функціональних білків (неструктурні білки, NSP1-16) за допомогою двох вірус-специфічних протеаз:

  • папаїнподібної протеази (PLpro)
  • хімотрипсинподібної (3LC) протеази (3CLpro), або С30 ендопептидази, яка є головною протеазою коронавірусу, оскільки відповідає за розщеплення 11 ділянок поліпротеїну.

Таким чином, функціональна активність цих вірусних протеаз важлива для реплікації вірусу всередині інфікованої клітини, і тому вони представляють потенційні противірусні мішені.

Читайте також: Противірусні препарати слід призначати у перші години інфікування SARS-CoV-2 – глава Союзу споживачів медичної продукції

Однією з особливостей вірус-специфічної 3CLpro є те, що вона не має гомології з будь-якою людською протеазою, тому лікарські молекули, які специфічно зв’язуються з цим вірусним ферментом і пригнічують його, можуть вважатися не тільки ефективними, але і безпечними терапевтичними агентами. При цьому очікуваними лікувальними ефектами є швидке зниження вірусного навантаження і пов’язаної з ним запальної відповіді у інфікованих пацієнтів.

Вплив на активність вірус-специфічної 3CL протеази

Здатність природних сполук (флавоноїдів) впливати на різні вірус-специфічні ферменти було доведено давно. Проведені дослідження підтвердили, що флавоноїди здатні пригнічувати ключові для внутрішньоклітинної реплікації вірусні молекули, такі як ДНК- і РНК-полімерази, зворотну транкриптазу і тимідинкіназу. Крім того, в дослідженнях in vitro з використанням методу молекулярного докінгу продемонстровано пригнічення флавоноїдами – аментофлавоном, апігеніном, лютеоліном і кверцетином – активності вірус-специфічної 3CLpro коронавірусів.

Це дало підставу для проведення міжнародних доклінічних випробувань  противірусного препарату на основі флавоноїдів , що містить активну (діючу) речовину  протефлазід на базі провідних дослідницьких центрів Європи і США. Діюча речовина протефлазід добре відома своїм прямим інгібуючим впливом на вірус-специфічні ферменти: ДНК- і РНК-полімерази, нейрамінідазу, тимідинкіназу і зворотну транскриптазу, що обумовлює її клінічну ефективність в лікуванні інфекційних захворювань, викликаних вірусами, що містять перераховані вище ферменти.

Читайте також: ГРВІ та постковідний синдром: особливості перебігу захворювання

Сьогодні перелік вірус-специфічних молекул поповнився ще одним найменуванням: 3СL-протеазою – ключовим ферментом для пандемічного коронавірусу SARS-CoV-2. Це підтверджує прямий вплив активної (діючої) речовини – рідкого екстракту протефлазід на збудника COVID-19 і робить її перспективною в боротьбі з різними штамами коронавірусу. Наказом МОЗ України від 6 серпня 2021 р. № 1680 затверджено внесення змін до інструкції для медичного застосування українського препарату. Відтепер інструкція містить наукову інформацію про здатність діючої речовини специфічно впливати на вірус SARS-CoV-2 та механізми прямої противірусної дії на цей вірус. Серед противірусних препаратів для дітей на основі флавоноїдів і містить активну (діючу) речовину –  рідкий екстракт протефлазід, це сироп Флавовір (зміни внесені в Інструкцію  для медичного застосування накозом МОЗ №1922 від 10.09.2021).

Читайте також: Необхідність застосування противірусних препаратів під час ГРВІ

Таким чином, пошук вірусних мішеней, аналогів яким немає в людському організмі, відкриває нові можливості в боротьбі з серйозними загрозами для всього людства і сьогодні є пріоритетним завданням систем охорони здоров’я всіх країн. І, відповідь на це питання дає сама природа, що породила коронавірус і створила протиотруту до нього у вигляді природних сполук – флавоноїдів. Будемо сподіватися, що ахіллесова п’ята коронавірусу нарешті знайдена, і скоро людству вдасться приборкати пандемію COVID-19.

 

Вікторія Талько

 

Попередження-угода!
У даній публікації лікарі надають професійну спеціалізовану інформацію про препарати з певною діючою речовиною,зокрема про її, характеристику, лікувальні властивості, можливу побічну дію, та іншу, передбачену законодавством інформацію, виключно спеціалістам галузі охорони здоров’я (особам, що мають вищу або середню спеціальну медичну освіту).


Цією Згодою я приймаю угоду та підтверджую, що я є дипломованим спеціалістом у галузі охорони здоров’я (лікарем, фармацевтом тощо),чим підтверджую свій професійний статус, ознайомлений та підтримую попередження-угоду про користуванням публікаціями і отримання спеціалізованої інформації, запитую та бажаю отримати таку спеціалізовану професійну інформацію.