Вирус гриппа хорошо известен своим угнетающим действием на иммунный ответ инфицированного человека, что предопределяет не только высокую вероятность тяжелого течения заболевания, но и развитие системных осложнений и присоединение вторичной бактериальной инфекции. Особенно отчетливо это проявляется в детском возрасте, когда вирусной агрессии противостоит еще недостаточно сформировавшаяся и окрепшая иммунная система.
В этой статье мы рассмотрим, каким образом вирус гриппа способен преодолевать защитные рубежи и противодействовать пытающейся бороться с ним несформированной иммунной системе.
При попадании в организм ребенка вирусу гриппа необходимо преодолеть первую линию неспецифической защиты дыхательных путей, которая представлена мукоцилиарной системой, состоящей из трех функционально связанных компонентов: реснитчатого эпителия, перицилиарного слоя секрета и собственно слизи. Мукоцилиарный клиренс — естественный процесс очищения дыхательных путей, обеспечивается выстилающей их вязкой слизью, движению ресничек мерцательного эпителия, секреторным иммуноглобулином А (sIgA), содержание которого в раннем детстве намного ниже, чем у взрослых, а также находящимися на страже макрофагами, обезвреживающими вирус на подступах к месту его размножения – тропным клеткам.
Широкая тропность вируса гриппа как одна из причин системных осложнений при гриппе
Необходимым условием для реализации болезнетворных свойств вируса гриппа является его тропность к клеткам как верхних, так и нижних дыхательных путей. Кроме эпителиальных и бокаловидных клеток, альвеолоцитов, вирус также способен реплицироваться в эндотелиоцитах и макрофагах. Это объясняется тем, что рецептором для вирусов гриппа являются терминальные остатки сиаловых (нейраминовых) кислот. Они представляют собой концевые остатки кислых полисахаридов, образующих ганглиозиды и гликопротеиды поверхностной мембраны вышеперечисленных клеток, что делает их мишенями для вируса гриппа.
Читайте также: Испытания Протефлазида: «Мы получим результат, но время будет упущено», – президент фармкомпании
Нейраминидазу вируса гриппа относят к рецептор-расщепляющим поверхностным белкам. Именно ее специфичность в отношении концевых остатков сиаловых кислот и определяется место размножения вируса гриппа: верхние или нижние отделы дыхательных путей, или те и другие. Если вирус гриппа попадает в кровь (вирусемия), то его способность инфицировать и
реплицироваться в эндотелиоцитах приводит к повреждению сосудистой стенки, повышению ее проницаемости и развитию системных расстройств. Способность вируса гриппа одновременно заражать и альвеолоциты, и эндотелиоциты легочной ткани рассматривают как одну из причин развития у ребенка острого респираторного дистресс-синдрома. В его формировании ведущим
патогенетическим механизмом считают нарушения синтеза сурфактанта в альвеолах, что усугубляет степень дыхательных расстройств у ребенка.
Основные механизмы подавления вирусом гриппа внутриклеточного синтеза интерферонов и налаживание синтеза компонентов вирусных частиц
Эта способность реализуется благодаря наличию у вируса гриппа белка NS1. Его действие многогранно и заключается в ингибировании регуляторного белка клетки-хозяина протеинкиназы-R, образование которой инициируется синтезом вирусной РНК. Протеинкиназа-R с одной стороны участвует в запуске внутриклеточного синтеза интерферонов, образование которых также инициируется попаданием в клетку чужеродных нуклеиновых кислот, в частности РНК вируса гриппа. Их биологическая роль заключается в подавлении репликации вируса в инфицированной клетке, а также предотвращении деления вирусинфицированных клеток.
Все указанные эффекты интерферонов препятствуют генерализации вирусной инфекции и оказываются заблокированными благодаря белку NS1. С другой стороны, связывание белка NS1 с протеинкиназой-R позволяет преодолеть ее ингибирующее влияние на синтез белков и стимулировать образование вирусных протеинов. Кроме того, взаимодействие NS1 с малыми инфернирующими РНК обеспечивает защиту от разрушения внутриклеточными ферментами вирусспецифических мРНК дочерних вирусных частиц.
Читайте также: Метапневмовирусная инфекция у детей: клинические особенности и лечение
Таким образом, вирус гриппа обладает достаточным потенциалом для того, чтобы обойти внутриклеточные механизмы, целью которых является недопущение образования РНК и белковых молекул вирусных копий. При этом белок NS1 обладает специфичностью в отношении именно тех молекул, которые способны вмешаться в вирусный синтез, а его действие заключается в их блокировании.
Механизмы стимуляция апоптоза тканевых (альвеолярных) макрофагов вирусом гриппа и к чему это приводит
Еще одним патогенетическим механизмом, обусловливающим снижение иммунных механизмов и присоединение вторичной бактериальной инфекции при гриппе является влияние на тканевые, в том числе альвеолярные, макрофаги и стимуляция их апоптоза еще одним вирусным белком PB1-F2. Важно отметить, что влияние на макрофаги является одним из ключевых механизмов в поражении легочной ткани, поскольку они фагоцитируют все попадающие в альвеолы патогены, в том числе и вирусы гриппа, и презентируют их антигены CD4+-лимфоцитам, запуская каскад воспалительной реакции. Поэтому снижение вследствие вирусиндуцированного апоптоза количества альвеолярных макрофагов приводит к уменьшению клеточной и гуморальной защиты легких не только в отношении вируса гриппа, но и возбудителей бактериальных осложнений: Streptococcus pneumoniae (пневмококка), Staphylococcus aureus и Haemophilus influenza.
Высказывается мнение, что кроме альвеолярных макрофагов вирус гриппа способен вызывать PB1-F2-индуцированный апоптоз купферовских клеток печени, что может быть одним из патогенетических механизмов развития синдрома Рейе (жировой дистрофии печени и энцефалопатии) у детей.
Читайте также: Клинические особенности, современные возможности профилактики и лечения гриппа у детей
Кроме того, белок PB1-F2 потенцирует апоптоз инфицированных клеток мерцательного эпителия дыхательных путей, который выражен меньше, чем в альвеолярных макрофагов. Гибель эпителиоцитов – основных продуцентов мукозального слизи, негативно сказывается на противоинфекционной защиты респираторного тракта, что также способствует присоединению вторичной бактериальной инфекции и объясняет развитие при гриппе сухого кашля.
Указанные выше вреден или отрицательный на состояние иммунитета влияние вируса гриппа позволяет говорить о том, что заражение им ребенка сначала скрывает в себе угрозу тяжелого и осложненного течения заболевания. Во многом это объясняется тем, что сформирована иммунная система ребенка претерпевает дополнительного угнетающего влияния вируса гриппа.
Какая лечебная тактика при заболевании гриппом у ребенка будет наиболее обоснованной?
Очевидно, что заболевший гриппом ребенок с первых дней нуждается в назначении противовирусной терапии препаратами, которые будут прицельно влиять на вирус и блокировать его активность. С этой задачей может помочь справиться прямой противовирусный препарат Флавовир сироп (с действующим веществом протефлазид), действие которого заключается в блокировании нейраминидазы и РНК-полимеразы – основных ферментов, без которых вирус гриппа не сможет проникнуть и воссоздать многочисленное вирусное потомство в клетках. При этом синтезированными окажутся и другие вирусные белки, подавляющие внутриклеточный интерфероногенеза и вызывают апоптоз иммунных клеток, а значит в организме ребенка останутся силы, чтобы попытаться совместно с Флавовиром справиться с вирусом гриппа. Поскольку Флавовир можно назначать с рождения, он поможет выстоять против вируса даже самым маленьким по возрасту. И, в таком тандеме, выиграть битву без угрозы бактериальных и системных осложнений будет гораздо проще.
Виктория Талько, д.м.н, профессор, директор Института экспериментальной радиологии Национального научного центра радиационной медицины НАМНУ; эксперт по вопросам иммунологии, вирусологии, и радиобиологии