Вірус грипу добре відомий своєю властивістю пригнічувати імунну відповідь інфікованої людини, що зумовлює не тільки високу ймовірність тяжкого перебігу захворювання, а й розвиток системних ускладнень і приєднання вторинної бактеріальної інфекції. Особливо чітко це проявляється в дитячому віці, коли вірусній агресії протистоїть ще недостатньо сформована і зміцніла імунна система.
У цій статті ми розглянемо, яким чином вірус грипу здатний долати захисні бар’єри і протидіяти несформованій імунній системі, що намагається боротися з ним.
При потраплянні в організм дитини вірусу грипу необхідно подолати першу лінію неспецифічного захисту дихальних шляхів, яка представлена мукоциліарною системою, що складається з трьох функціонально пов’язаних компонентів: війчастого епітелію, периціліарного шару секрету і власне слизу. Мукоциліарний кліренс – природний процес очищення дихальних шляхів, забезпечений в’язким слизом, рухом війок миготливого епітелію, секреторним імуноглобуліном А (sIgA), вміст якого в ранньому віці нижчий, ніж у дорослих, а також макрофагами, що з на знаходяться на сторожі і знешкоджують вірус, що наближається до місць його розмноження – тропнх клітин.
Широка тропність вірусу грипу як одна з причин системних ускладнень при грипі
Необхідною умовою для реалізації хвороботворних властивостей вірусу грипу є його тропність до клітин як верхніх, так і нижніх дихальних шляхів. Крім епітеліальних і келихоподібних клітин, альвеолоцитів, вірус також здатний реплікуватися в ендотеліоцитах і макрофагах. Це пояснюється тим, що рецептором для вірусів грипу є термінальні залишки сіалових (нейрамінової) кислот. Це залишки кислих полісахаридів, що утворюють гангліозиди і глікопротеїди поверхневої мембрани перерахованих вище клітин, що робить їх мішенями для вірусу грипу.
Читайте також: Клінічні особливості, сучасні можливості профілактики та лікування грипу у дітей
Нейрамінідазу вірусу грипу відносять до рецептор-розчіплючих поверхневих білків. Саме її специфічність відносно кінцевих залишків сіалових кислот і визначається місце розмноження вірусу грипу: верхні або нижні відділи дихальних шляхів, або ті та інші. Якщо вірус грипу потрапляє в кров (вірусемія), то його здатність інфікувати і реплікуватися в ендотеліоцитах призводить до пошкодження судинної стінки, підвищення її проникності і розвитку системних розладів. Здатність вірусу грипу одночасно заражати і альвеолоціти, і ендотеліоцити легеневої тканини розглядають як одну з причин розвитку у дитини гострого респіраторного дистрес-синдрому. У його формуванні провідним патогенетичним механізмом вважають порушення синтезу сурфактанту в альвеолах, що посилює ступінь дихальних розладів у дитини.
Основні механізми пригнічення вірусом грипу внутрішньоклітинного синтезу інтерферонів і налагодження синтезу компонентів вірусних часток
Ця здатність реалізується завдяки наявності у вірусу грипу білка NS1. Його дія багатогранна і полягає в інгібуванні регуляторного білка клітини-господаря протеїнкінази-R, утворення якої ініціюється синтезом вірусної РНК. Протеїнкіназа-R з одного боку бере участь у запуску внутрішньоклітинного синтезу інтерферонів, утворення яких також ініціюється потраплянням в клітину чужорідних нуклеїнових кислот, зокрема РНК вірусу грипу. Їх біологічна роль полягає в пригніченні реплікації вірусу в інфікованій клітині, а також запобігання поділу вірусоінфікованих клітин.
Читайте також: Парагрип у дітей: сучасні можливості профілактики та лікування вірусної інфекції
Всі зазначені ефекти інтерферонів перешкоджають генералізації вірусній інфекції і виявляються заблокованими завдяки білку NS1. З іншого боку, зв’язування білка NS1 з протеїнкіназою-R дає змогу подолати її інгібуючий вплив на синтез білків і стимулювати утворення вірусних протеїнів. Крім того, взаємодія NS1 з малими інфернуючими РНК забезпечує захист від руйнування внутрішньоклітинними ферментами вірусоспецифічних мРНК дочірніх вірусних частинок.
Таким чином, вірус грипу має достатній потенціал для того, щоб обійти внутрішньоклітинні механізми, метою яких є недопущення утворення РНК і білкових молекул вірусних копій. При цьому білок NS1 володіє специфічністю щодо саме тих молекул, які здатні втрутитися в вірусний синтез, а його дія полягає в їх блокуванні.
Механізми стимуляція апоптозу тканинних (альвеолярних) макрофагів вірусом грипу і до чого це призводить
Ще одним патогенетичним механізмом, що обумовлює зниження імунних механізмів і приєднання вторинної бактеріальної інфекції при грипі, є вплив на тканинні, в тому числі альвеолярні, макрофаги і стимуляція їх апоптозу ще одним вірусним білком PB1-F2. Важливо відзначити, що вплив на макрофаги є одним з ключових механізмів в ураженні легеневої тканини, оскільки вони фагоцитують всі потрапляючі в альвеоли патогени, в тому числі і віруси грипу, і презентують їх антигени CD4+-лімфоцитам, запускаючи каскад запальної реакції. Тому зниження внаслідок вірусіндукованого апоптозу кількості альвеолярних макрофагів призводить до зменшення клітинного і гуморального захисту легень не тільки по відношенню до вірусу грипу, а й збудників бактеріальних ускладнень: Streptococcus pneumoniae (пневмокока), Staphylococcus aureus і Haemophilus influenza.
Існує думка, що крім альвеолярних макрофагів вірус грипу здатний викликати PB1-F2-індукований апоптоз купферівских клітин печінки, що може бути одним з патогенетичних механізмів розвитку синдрому Рея (гострої печінкової енцефалопатії) у дітей.
Читайте також: Дослідження Протефлазіду: «Ми отримаємо результат, але час буде втрачено», – президент фармкомпанії
Крім того, білок PB1-F2 потенціює апоптоз інфікованих клітин миготливого епітелію дихальних шляхів, який виражений менше, ніж у альвеолярних макрофагів. Загибель епітеліоцитів – основних продуцентів мукозального слизу, негативно позначається на протиінфекційному захисті респіраторного тракту, що також сприяє приєднанню вторинної бактеріальної інфекції і пояснює розвиток при грипі сухого кашлю.
Зазначені вище шкідливий або негативний на стан імунітету вплив вірусу грипу дозволяє говорити про те, що зараження ним дитини спочатку приховує в собі загрозу важкого і ускладненого перебігу захворювання. Багато в чому це пояснюється тим, що несформована імунна система дитини зазнає додаткового пригнічуючого впливу вірусу грипу.
Яка лікувальна тактика при захворюванні на грип у дитини буде найбільш обґрунтованою?
Очевидно, що хвора на грип дитина з перших днів потребує призначення противірусної терапії препаратами, які будуть прицільно впливати на вірус і блокувати його активність. З цим завданням допоможе впоратися прямий противірусний препарат Флавовір сироп (з діючою речовиною протефлазід), дія якого полягає в блокуванні нейрамінідази і РНК-полімерази – основних ферментів, без яких вірус грипу не зможе проникнути і відтворити численне вірусне потомство в клітинах. При цьому не синтезованими виявляться і інші вірусні білки, що пригнічують внутрішньоклітинний інтерфероногенез та викликають апоптоз імунних клітин, а значить в організмі дитини залишаться сили, щоб спробувати спільно з Флавовіром впоратися з вірусом грипу. Оскільки Флавовір можна призначати з народження, він допоможе вистояти проти вірусу навіть найменшим за віком. І, в такому тандемі, виграти битву без загрози бактеріальних і системних ускладнень буде набагато простіше.
Вікторія Талько, д.м.н, професор, директор Інституту експериментальної радіології Національного наукового центру радіаційної медицини НАМНУ; експерт з питань імунології, вірусології, і радіобіології